糖尿病(DM)是一种慢性代谢疾病,由于缺乏胰岛素(T1D)或胰岛素抵抗(T2D),血糖水平持续升高。糖尿病在美国的发病率在过去几十年里一直在上升,如果不加以适当的治疗,就会造成很大的疾病负担。如果不能通过严格的血糖控制和药物依从来妥善管理这一疾病,就会导致微血管和大血管损伤,导致器官并发症和高死亡率。
目前治疗T2D的药物有胰岛素、二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、葡萄糖共转运体-2(SGLT2)抑制剂和二肽酰肽酶-4(DPP-4)抑制剂。令人鼓舞的是,其中一些药物,即SGLT2抑制剂和GLP-1激动剂,在心血管和肾功能方面显示出了额外的好处。这种疗法允许提供者用一种药物来治疗多种疾病。虽然已建立的治疗方法继续显示出不同的益处,但有几种具有不同作用机制的新药显示出进一步防治这种慢性疾病的潜力。
硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)是一种葡萄糖调节蛋白,参与胰腺β细胞凋亡,提示β细胞毒性。TXNIP促进β细胞内的氧化应激,通过在G0/G1期引起细胞周期阻滞而诱导抗增殖作用。这最终增加了成纤维细胞和心肌细胞凋亡的风险。
高糖刺激TXNIP转录,导致TXNIPmRNA表达升高。联合起来,这些TXNIP对身体的有害影响可能表明与糖尿病相关的葡萄糖毒性β细胞死亡的因果关系。许多研究已经在小鼠身上进行,以探讨TXNIP基因的突变或去除的益处。在Thielen和Shalev撰写的一份报告中,小鼠体内去除该基因增加了β细胞质量,减少了β细胞凋亡,提高了胰岛素水平,并被证明可以预防1型和2型糖尿病。Chen等人撰写的另一份报告指出,TXNIP缺乏的小鼠没有葡萄糖毒性的β细胞凋亡。
由于这一新的机制可能是了解糖尿病β细胞丢失的重要机制,其他具有抗TXNIP活性的药物正被研究用于糖尿病的治疗。例如,非二氢吡啶钙通道阻断剂维拉帕米通过阻断L型和T型钙通道和减少细胞内钙离子,对TXNIP的表达具有抑制作用。一项小型研究(n=44)评价维拉帕米对服用二甲双胍和谷丙转氨酶的T2D患者空腹血糖(FBG)、血红蛋白A1c(HbA1c)和血脂谱的安全性和有效性。结果表明,A1c在3个月后显著下降0.5%,但FBG和血脂变化无统计学意义。虽然这些结果表明TXNIP可能是治疗糖尿病和心脏代谢疾病的一个合适的治疗靶点,但还需要更多的试验来进一步证实这一治疗效果。
另一种用于治疗糖尿病的TXNIP抑制剂分子是SRI-37330.体内研究表明,SRI-37330抑制TXNIPin小鼠、大鼠和人胰岛细胞的表达和信号转导。通过预防TXNIP的诱导,SRI-37330降低了肝脏葡萄糖生成,逆转了肝脏脂肪变性。该药物仍在体内进行研究,尚未在人体内进行安全性和有效性的临床试验,但已证明对人胰岛细胞具有高效率,对小鼠的副作用最小。
TXNIP的表达也可能与糖尿病的共患病有关,如非酒精性脂肪肝(NAFLD)。其中一种途径是TXNIP-蛋白精氨酸甲基转移酶-1(PRMT 1)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ-共激活物α(PGC-1α),最终导致肝细胞内脂肪的积累。在此级联过程中,脂肪酸水平升高导致TXNIP过度表达,从而诱导TXNIP-PRMT 1相互作用。这种相互作用诱导了PGC-1α的表达,这是一种在肝脏中发现的代谢调节剂.PGC--1α的增加反映在代谢综合征和脂肪肝中.
一种治疗组合--别嘌呤醇和槲皮素--正在T1D大鼠身上进行研究,并评估其在NAFLD中的潜力。两种药物均有明显的抑制TXNIP活性。这项研究的结果表明,这种组合降低血糖水平,肝应激,炎症和脂肪变性。
这些研究为这种抑制TXNIP的新方法带来了光明,它可以防止β细胞丢失,保护β细胞功能,从而潜在地促进糖尿病的治疗及其并发症的发生。这种蛋白的抑制有望增加β细胞质量,甚至可能逆转T1D和T2D的有害效应。尽管仍有必要进行广泛的研究,但最近的这些发现可能为药物靶向开辟一条创新的途径。