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耶鲁大学的研究人员正在研究糖尿病药物二甲双胍的作用机制，他们现在已经阐明了该药物的模型及其在治疗二型糖尿病方面的作用。
这研究学习通过耶鲁大学医学院内分泌学、细胞和分子生理学教授杰拉尔德·舒尔曼的实验室发表在《国家科学院学报》上。这项研究由第一作者24岁的特拉西·拉莫亚lead领导，她目前是舒尔曼实验室的博士生。二甲双胍用于治疗二型糖尿病已经超过半个世纪，但直到最近，研究才能够破译其真正的作用途径，并推翻了以前的理论。
“二十多年来，我的实验室一直在探索二甲双胍降低二型糖尿病患者血糖的机制，”舒尔曼说。“我们从人体生理学研究开始，证明二甲双胍的主要作用是减少肝脏糖异生。”
二型糖尿病削弱了身体调节和利用葡萄糖或单糖作为燃料的方式。两个主要原因是胰腺产生的胰岛素不足和细胞对胰岛素的反应差。胰岛素是一种激素，可以促进血液中的单糖进入身体细胞。由于这些缺陷，血糖水平长期持续上升，直到循环、神经和免疫系统的器官受到损害。
此外，还有许多其他过程可以增加血糖水平，如糖异生，其中肝脏从非葡萄糖原料如氨基酸或乳酸产生葡萄糖。以前的研究表明，二甲双胍通过抑制细胞线粒体中的代谢复合物来抑制糖异生过程，从而降低血糖水平。
线粒体都有负责产生能量的电子传递链，有四种参与的蛋白质复合物通过一系列反应释放能量。在这项研究之前，人们普遍认为二甲双胍抑制复合物I(这些产生能量的复合物中的第一种和最大的一种)来抑制肝脏中的糖异生过程。
在研究二甲双胍抑制糖异生的分子基础后，研究人员发现二甲双胍抑制线粒体酶甘油3-磷酸脱氢酶或GPD2。他们最近的研究表明，二甲双胍和其他化学相关化合物抑制甘油转化为葡萄糖，并通过抑制线粒体电子转移链的第四复合物，复合物IV，间接抑制GPD2。这表明复合物I抑制不太可能是二甲双胍的临床显著机制。
“甘油-3-磷酸脱氢酶，或GPD2，催化肝脏将甘油转化为葡萄糖(甘油糖异生)过程中的一个步骤，我们在这里表明，事实上，二甲双胍和其他胍类/双胍类药物在体内显著减少了甘油的糖异生，”LaMoia写道。“这在临床上非常重要，因为在二型糖尿病患者中甘油的糖异生失调，导致肝脏葡萄糖产量增加。因此，我们认为这解释了为什么二甲双胍对二型糖尿病患者的降糖效果比非患者更明显。”
换句话说，研究人员发现二甲双胍通过抑制复合物IV来抑制GPD2，复合物IV反过来阻止甘油转化为葡萄糖的催化作用，并阻止肝脏中高水平的糖异生。为了实验测试这一点，研究人员开发了一种肝脏切片系统，与使用肝细胞或肝细胞来评估肝脏葡萄糖产生率的标准模型相反。肝脏切片系统的优点是保持肝脏组织完整，允许其他结构和细胞如血管保持存在。
然后，研究人员能够测量每个肝脏切片产生多少葡萄糖，并在插入复合物IV和其他不同条件的适当抑制剂后释放到实验环境中。LaMoia补充说，该系统的另一个好处是，对活着的啮齿动物有毒的药物，如氰化物，可以用于肝脏切片。
“论文的另一个发现是二甲双胍防止甘油变成血糖，”25岁的布兰登·哈伯德·GRD写道，他目前是舒尔曼实验室的博士生。“脂肪分解过程中会释放甘油，我们发现在某些情况下，40%的血糖来自甘油。由于血糖的这么大一部分可以来自甘油，这使得甘油成为血糖过高的糖尿病中特别重要的目标底物。”
LaMoia补充说，有一些关键原因导致有必要了解二甲双胍的真实机制，例如减轻处方患者的副作用以及将该药物应用于其他适应症。一些患者出现胃肠道副作用，这可能会禁止使用二甲双胍，但了解其机制可能有助于减轻副作用，因为它是二型糖尿病最有效的治疗方法之一。
此外，研究表明，除了二型糖尿病，二甲双胍对其他疾病也有好处，如心血管疾病、衰老和某些癌症。因此，对二甲双胍作用机制的更深入了解也可以为二甲双胍在这些适应症中的应用开辟道路。
“二甲双胍是目前世界上最广泛使用的处方药之一，它现在不仅用于治疗二型糖尿病，还用于治疗某些癌症和衰老，”舒尔曼补充说。“我的希望是，对二甲双胍作用机制的更好理解将导致二型糖尿病、癌症的新疗法，并促进健康老龄化。”
