酰基肉碱，二型糖尿病的警告信号

　　二型糖尿病或T2D是一种以胰岛素抵抗为特征的慢性疾病，在美国影响着3420万人。另有8800万成年人患有糖尿病前期，这意味着如果他们不接受预防性护理，他们可能会患糖尿病。T2D的风险因素包括衰老、遗传和肥胖。2013年至2016年间，估计89%被诊断患有T2D的成年人肥胖。

 

　　与肥胖和T2D相关的不规则脂质代谢被称为糖尿病性血脂异常，包括血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高。这种血脂异常发生在70%的T2D病例中，并与较高的继发性疾病如心血管疾病相关。通过质谱分析，研究人员发现血脂异常与血浆中300多种脂质种类的增加有关，越来越多的证据表明，脂质作为信号分子有助于T2D。

 

　　酰基肉碱是糖尿病血脂异常患者血浆中升高的脂质类别之一，在转运和信号传导中发挥作用。在细胞中，当脂肪酸通过肉毒碱棕榈酰转移酶1或CPT1与线粒体外膜上的肉毒碱结合时，就会产生酰基肉毒碱。然后酰基肉毒碱被转运到线粒体基质中，在那里它们被转化回游离肉毒碱和脂肪酸，通过β-氧化被分解以产生能量。酰基肉碱也可以逃避线粒体进入，并输出到血浆中。
 

酰基肉毒碱可以使用质谱法在血浆中测量，并且与胰岛素抵抗相关，这可以作为二型糖尿病发展的警告信号。
对于运动和寒冷暴露等压力，胰岛素信号有助于快速燃料转换，使酰基肉碱在这些状态下有益。
 

　　血浆酰基肉碱有助于肥胖和T2D患者的胰岛素抵抗。CPT1基因缺失的小鼠具有较低的血浆酰基肉碱和较高的胰岛素敏感性，而具有更活跃形式的CPT1的小鼠具有较高水平的酰基肉碱和胰岛素抵抗。

 

　　那么，为什么酰基肉碱会发出胰岛素抵抗的信号呢？

 

　　血浆酰基肉碱在糖尿病中增加，但在正常应激如运动和寒冷暴露中也会增加。黛博拉·穆伊欧的实验室杜克大学的研究表明，肌肉中酰基肉碱处理的缺失导致运动不耐受，我们实验室的工作证实，CPT1缺失的小鼠不耐寒。CPT1的一个变体在格陵兰、阿拉斯加和加拿大的因纽特人中很丰富。威斯康星大学麦迪逊分校实验室的工作描述了这种CPT1变体如何具有组成型活性，导致更高的酰基肉碱水平，这将有利于应对因纽特人居住的寒冷环境。

 

　　劳累和寒冷导致生物体迅速将燃料来源从葡萄糖转换为脂类。由于胰岛素刺激葡萄糖摄取，胰岛素抵抗可能有利于向脂质的转化。酰基肉碱信号可以增强胰岛素抵抗，以促进燃料转换，但问题是如何。

 

　　随着糖尿病前期和糖尿病患病率的增加，我们必须识别早期预警信号并了解潜在的病理生物学。酰基肉碱是难题的一部分；关于它们在T2D的运输和管理问题仍然隐现。了解酰基肉碱如何为胰岛素抵抗提供信号，以及它们在正常生理(如冷应激)中的功能作用，可以成为T2D治疗干预的关键。