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  • 发现二型糖尿病和老年痴呆症之间的联系

    (2022-03-23 11:25)
      大阪都市大学研究人员提出了一种将糖尿病与阿尔茨海默病联系起来的可能机制,他们在一项新的发现中发现,血液中的淀粉样β蛋白(Aβ)来自胰腺和肝脏等外周器官——而不仅仅是大脑——并通过抑制胰岛素分泌来帮助清除血糖。他们的研究发表在杂志上,敦促我们在使用血液Aβ水平作为阿尔茨海默病(AD)的诊断标志时要小心.
     
    老年痴呆症
     
      由于AD是由Aβ在脑中的累积引起的,因此认为血液中的Aβ水平反映了脑中的病理,因此这些目前被用作诊断标记。然而,Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)通过两种酶——β-和γ-分泌酶——的功能产生的,这种机制在身体的许多外周组织中表达,而不仅仅是在大脑中,导致血液Aβ的来源仍然未知。此外,虽然流行病学研究表明二型糖尿病是AD发展的一个强风险因素,但这两种疾病之间的联系机制至今仍未得到研究人员的理解。
     
      大阪大学教授Takami Tomiyama说:“在我们以前对注射葡萄糖的小鼠进行的研究中,我们发现葡萄糖和胰岛素的瞬时增加在15分钟达到峰值,但血液Aβ水平在大约30-120分钟后达到峰值。”此外,以前的研究表明,口服葡萄糖可增加AD患者的血液Aβ水平。这些发现促使Tomiyama教授和他的研究团队探索了一种假设,即血液Aβ是由外周组织(胰腺、脂肪组织、骨骼肌、肝脏等)分泌的,它可能有助于葡萄糖和胰岛素的代谢。
     
      首先,他们检测了葡萄糖和胰岛素对禁食16小时的小鼠血液Aβ水平的影响。在注射后0、15、30、45、60、120和180分钟间隔从尾静脉收集的血液样本显示葡萄糖、胰岛素和Aβ短暂增加,证实了先前的研究。
     
      接下来,他们通过给不能产生Aβ的禁食小鼠(称为APP敲除小鼠)施用Aβ和葡萄糖,探索Aβ对血液胰岛素水平的影响。随着时间的推移,测量血液样本中的胰岛素发现,Aβ抑制了葡萄糖刺激的胰岛素升高。
     
      鉴于血液Aβ水平在引入葡萄糖和胰岛素后立即发生变化,研究小组重点关注小鼠胰腺、脂肪组织、骨骼肌、肝脏和肾脏,以确定血液Aβ的来源。他们向分离的肝脏外周组织中加入葡萄糖和胰岛素,并测量分泌的Aβ。结果表明,葡萄糖刺激时胰腺分泌Aβ,胰岛素刺激时脂肪组织、骨骼肌和肝脏分泌aβ;不参与葡萄糖或胰岛素代谢的肾脏在两种刺激下都不分泌Aβ。他们还发现,当葡萄糖和Aβ加入胰腺组织时,分泌的胰岛素水平受到抑制。
     
      既然血液中Aβ的来源已经被阐明,研究小组希望将Aβ定位在所研究的外周组织中。“这将阐明与Aβ相关的细胞,”富山教授解释道。“除了为我们的发现提供进一步的验证,这将为我们提供一个更详细的图片,从中我们可以得出结论,连接二型糖尿病和AD的可能机制。”
     
      使用免疫组织化学来利用抗体与某些蛋白质结合的事实,研究小组从胰腺组织开始,只在胰岛素(β细胞)中检测Aβ。研究小组还发现,注射葡萄糖的小鼠的β细胞对Aβ和胰岛素的免疫反应较少,这表明在禁食期间,Aβ和胰岛素储存在β细胞中,然后在葡萄糖的刺激下释放到循环中。类似地,制备每个胰岛素靶向器官的组织切片,并对Aβ和每个组织特异性的生物活性物质(称为器官因子)进行免疫染色。在所有被测试的器官组织的器官因子中都发现了Aβ,当用胰岛素刺激时,免疫反应较少。
     
      富山教授说:“我们的发现表明,Aβ和器官因子在禁食期间储存,并在胰岛素刺激下释放到循环中。”。“我们希望在未来的工作中全面了解外周Aβ的器官因子作用。”
     
      除了解释血液中Aβ的来源,研究结果还提出了一种机制,即二型糖尿病是AD发展的一个强风险因素。在糖尿病中,由于高水平的葡萄糖和胰岛素,血液中的Aβ水平不断升高。这抑制了Aβ离开大脑到达外周(通过血脑屏障和体液流经被称为淋巴系统的脑实质进行运输),导致Aβ在大脑中积累并发展为AD。
     
      Tomiyama教授说:“我们的数据表明,由于血液Aβ水平随着饮食的变化而显著波动,因此在用血液Aβ诊断AD时应该特别小心。”
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