二型糖尿病患者的潜在治疗目标

　　西奈山伊坎医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所(DOMI)的一组研究人员已经确定了一个保护和再生β细胞(β细胞)的治疗靶点，β细胞是胰腺中产生和分布胰岛素的细胞，这可能会改变二型糖尿病患者的游戏规则。这一发现可以预防胰岛素抵抗，从而给全世界数百万人带来重大益处。这项研究的结果发表在自然通讯七月。
 

 

　　所有主要形式的糖尿病都是由β细胞质量不足引起的。当体内血糖水平升高时，例如对高脂肪饮食的反应，β细胞通过产生和释放更多的胰岛素来控制血糖水平。但长期高血糖，即高血糖症，会损害β细胞产生和分泌胰岛素的能力。这导致葡萄糖水平不断升高和β细胞功能不断下降的恶性循环，导致β细胞死亡——这种现象称为葡萄糖毒性。因此，β细胞的保存和再生是糖尿病的治疗目标。

 

　　西奈山研究小组发现了一种似乎与β细胞保存和再生有关的分子机制，涉及碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)。研究人员表明，由于高脂肪饮食或显著的葡萄糖暴露，体内对胰岛素的需求增加，这种蛋白质ChREBPβ的超活性亚型的产生对于产生更多的β细胞是必要的。然而，长期的、增加的葡萄糖代谢会导致ChREBPβ过度产生的恶性循环，导致β细胞中的葡萄糖毒性和随后的死亡。

 

　　研究小组发现，通过增加一种替代形式的蛋白质ChREBP的表达，或者通过激活小鼠和人类β细胞中的核因子-红系因子2 (Nrf2) -一种保护细胞免受氧化损伤的蛋白质，可以抵消ChREBPβ的影响和他们观察到的β细胞死亡，从而保持β细胞的质量。

 

　　“传统上，ChREBP被认为是葡萄糖毒性的介质，但我们注意到一种形式，ChREBPa，似乎可以保护β细胞，”唐纳德·斯科特博士说，他是伊坎西奈山医学院(内分泌学、糖尿病和骨病)的教授，也是DOMI和明迪希儿童健康与发展研究所的成员。“通过使用我们开发的工具，使我们能够独立地询问这些亚型，我们发现ChREBPβ在β细胞的逐渐破坏中起着关键作用。因此，我们认为它是高血糖和葡萄糖毒性的标志。”

 

　　“此外，我们发现如果你去除ChREBPβ或在药理学上抵消它，你可以减轻葡萄糖毒性的影响并保护这些细胞。这一令人兴奋的发现为开发针对这一分子机制的治疗药物、有效阻断ChREBPβ的产生、从而保护β细胞质量创造了机会。这不仅可以解决多年来推动糖尿病研究的挑战，还可以防止二型糖尿病患者因β细胞数量减少而对胰岛素产生依赖，这将对生活质量和结果产生重大影响。”

 

　　基于这些发现，研究小组有兴趣探索ChREBPβ过量产生对1型糖尿病患者的影响，1型糖尿病与二型糖尿病不同，胰腺不产生任何胰岛素。该小组还对筛选更多的分子机制感兴趣，这些机制有可能阻止ChREBPβ的产生，从而防止葡萄糖毒性和随后的β细胞死亡。此外，有计划调查在这项研究中观察到的恶性循环是否发生在表达ChREBPβ的其他组织中，如肾脏、肝脏和脂肪或身体脂肪，从而可能导致糖尿病并发症。

 

　　“这项研究之所以成为可能，是因为它汇集了DOMI在RNA测序、三维成像和生物信息学等领域的全部专业知识。我们的发现为保护现有的β细胞群和开发新的治疗方法提供了基础，这些方法有可能成功防止数千名二型糖尿病患者发展为胰岛素依赖，”该研究的主要作者、伊坎西奈山医学院助理教授Liora S. Katz博士说。